Phagothérapie: trouver le bon virus mangeur de bactéries
Mis à jour: Mar. 10, 2021
En 1917, un chercheur franco-canadien invente la phagothérapie. Les minuscules bactériophages pourraient mettre en échec les superbactéries toujours plus puissantes et résistantes aux antibiotiques. En d’autres termes, le but est de trouver le bon virus pour soigner.
La phagothérapie fût découverte par un scientifique franco-canadien
Jeff Summerhayes connaît la routine. Les sinistres couloirs d’un hôpital, les appels crachotés par l’interphone, les tubes à perfusion de ses bras suspendues comme des chandeliers, tout cela lui est familier depuis l’enfance. Mais le microbe résiste obstinément aux antibiotiques. En septembre 2018, à 56 ans, il gît dans un lit de l’hôpital général de Vancouver et, comme sa sœur assise à son chevet, il s’attend à entendre, encore une fois, qu’il n’a plus longtemps à vivre.
Jeff souffre de fibrose kystique (FK), maladie héréditaire qui réduit l’espérance de vie. Elle se caractérise par un épaississement du mucus qui rend la respiration laborieuse et transforme les poumons en un terreau fertile aux infections bactériennes. Depuis 40 ans, ceux de Jeff sont infectés par l’une des pires bactéries associées à la FK, Burkholderia cenocepacia. Une double greffe pulmonaire en septembre lui a donné une chance sur deux de vivre encore un an si la bactérie ne revenait pas à la charge. Mais elle est réapparue aussitôt après et les médecins n’ont plus rien à proposer.
La sœur de Jeff, Heather Summerhayes Cariou, a des idées, elle. Quand l’infectiologue s’est présentée, l’écrivaine de 68 ans l’a suppliée d’essayer tous les antibiotiques expérimentaux disponibles, puis lui a posé cette question: «Et les phages?»
La phagothérapie est un traitement controversé qui oppose un virus à une infection bactérienne. Elle a sans doute sauvé des milliers de vies à l’échelle mondiale au fil des décennies et est encore utilisée en Europe de l’Est. En Amérique du Nord, par contre, on l’a bannie après la Seconde Guerre mondiale. Elle reprend peu à peu du service aux États-Unis, mais n’a jamais été appliquée légalement au Canada depuis 1949, bien que ce soit un scientifique franco-canadien qui l’ait mise au point.
De nos jours, la plupart des Canadiens ignorent l’histoire de la phagothérapie. C’est en train de changer, cependant, car le monde fait face à une menace assez grave pour dissiper au moins une partie de la méfiance dont elle fait l’objet: des bactéries ultrarésistantes aux antibiotiques comme B. cenocepacia, qu’on a surnommées superbactéries.
Selon Heather, son interlocutrice a refusé en disant: «Nous ne faisons pas ça ici.» Elle a ajouté que, même aux États-Unis, il n’y avait eu que quelques tentatives. «C’est très expérimental, a-t-elle conclu. Il n’y a jamais eu d’essai clinique.» Heather a poliment rétorqué: «Si Jeff est prêt à courir le risque, nous demandons à l’hôpital général de Vancouver de le courir avec lui.»
700000 morts par année
Depuis l’apparition de la vie, il y a des milliards d’années, les bactéries n’ont cessé de muter pour résister aux menaces que faisaient planer sur leur survie les agents antibactériens naturels. Le conflit se poursuit jour après jour en mer, sur terre et dans nos corps.
Les antibiotiques sont pour l’essentiel des agents antibactériens naturels dont on a accru la puissance pour asséner un coup mortel aux bactéries. Le hic, c’est que leur surprescription à l’échelle mondiale et l’abus qu’on en a fait à titre préventif ont poussé les bactéries à muter, et certaines résistent désormais à presque tous les antibiotiques.
D’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et les Nations Unies, la résistance aux antimicrobiens (RAM) – la capacité des bactéries, virus, champignons et autres micro-organismes à défier les traitements médicaux – est responsable de 700000 morts par an dans le monde. Certains chercheurs jugent ce nombre beaucoup trop bas et prédisent qu’il sera de 10 millions par an en 2050. C’est plus de décès que n’en causent les cancers.
Pendant ce temps, l’efficacité curative des antimicrobiens ne cesse de décroître. Certains spécialistes prévoient que, dès 2050, 40% des infections ne réagiront plus aux médicaments généralement prescrits contre elles. Si tel devait être le cas, une banale laryngite à streptocoque ou une petite coupure pourrait devenir incurable, fatale même.
L’emploi de bactériophages est l’une des rares solutions réalistes qui nous restent pour vaincre ces bactéries tueuses. Heureusement grâce au progrès et à la science ces nouvelles études sur la santé vont changer notre façon de vivre!
Qu’est-ce qu’un bactériophage?
Un bactériophage («mangeur de bactéries»), souvent appelé simplement «phage», est un virus qui détruit des bactéries. Pour nous, êtres humains, il y a deux catégories de virus: les bons (comme ceux qui attaquent les superbactéries) et les mauvais (comme celui qui cause la Covid-19), mais la nature ne fait pas cette distinction. Là où il y a des bactéries – et les intestins humains en abritent des milliards –, il y a aussi des bactériophages, des virus encore plus petits qu’elles. Les phages sont en réalité la forme de vie la plus répandue sur terre et sans doute aussi le plus ancien antibactérien naturel. Leur grand avantage est que, contrairement aux antibiotiques – qui éradiquent aussi bien les mauvaises bactéries que les bonnes –, ils ciblent une seule espèce ou souche.
Des milliers de chercheurs étudient les bactériophages, mais rares sont ceux qui s’intéressent à la phagothérapie. Jonathan Dennis, microbiologiste à l’université de l’Alberta et l’un des principaux spécialistes canadiens de la phagothérapie, a une spécialité encore plus pointue: l’usage compassionnel destiné aux patients dont la vie ne tient qu’à un fil. Ému par la détresse des personnes aux prises avec B. cenocepacia comme Jeff Summerhayes, il a consacré sa vie à combattre cette bactérie et ses proches parentes.
Le cœur du laboratoire de tous ces chercheurs est une banque ou bibliothèque de phages. Celle de Jonathan Dennis est un vaste réfrigérateur à portes coulissantes qui contient des centaines de phages à différentes étapes de préparation. Il renferme aussi 300 échantillons de milieux riches en bactéries où on pourrait en trouver d’autres: le sol autour des racines d’une plante, des excréments d’oiseaux, des eaux usées, notamment celles des hôpitaux, car les excréments des patients qui se remettent d’une infection peuvent receler des phages guérisseurs.
Ces chercheurs savent qu’ils ont gagné leur pari quand ils voient dans une boîte de Petri un cercle grandissant de phages en train d’exterminer une culture bactérienne. Avant d’en arriver là, ils auront passé des semaines, des mois, peut-être des années à isoler un candidat, à séquencer son génome et à déterminer où et comment il attaque la cellule bactérienne. Une fois le phage apparié à une souche bactérienne, il faut encore en retirer tout ce qui pourrait provoquer une réaction dangereuse chez le patient.
Quand Jonathan Dennis observe un phage au microscope électronique, il voit une tête géométrique semblable à un module d’alunissage perchée sur des pattes incroyablement fines.
Celles-ci entourent la longue queue qui transperce la paroi de la cellule bactérienne pour y injecter l’ADN du phage. La plupart du temps, l’appareil reproducteur de la bactérie est alors forcé de produire une pléthore de copies du virus, ce qui tue la bactérie. Ces phages jaillissent alors de la cellule morte et attaquent les bactéries à proximité.
Vous serez surpris d’apprendre que ces objets que vous touchez tous les jours sont pleins de bactéries!
Ce virus qui tue les bactéries
Au début de notre siècle, le microbiologiste a brièvement réussi à faire financer sa recherche sur la phagothérapie, mais depuis, les organismes publics s’entêtent à refuser toutes ses demandes de subvention, ce qui irrite vivement Heather Summerhayes: «Cet homme fait de la recherche de pointe, proteste-t-elle. Quel est le problème?»
Les méthodes qu’emploie Jonathan Dennis aujourd’hui – isoler la bactérie et lui opposer des phages, l’un après l’autre – n’ont presque pas changé depuis la découverte de ces virus il y a plus d’un siècle. Félix d’Hérelle, leur codécouvreur et celui qui leur a donné leur nom, est né à Paris en 1873, puis s’est installé au Québec en 1897.
En 1917, à l’Institut Pasteur de Paris, où il est retourné vivre en 1915, il fait une observation intéressante. S’il applique une solution contenant les excréments de patients guéris de la dysenterie à une culture de bactéries dysentériques, celles-ci disparaissent. Il n’est pas le premier à constater le fait, mais il en tire une conclusion originale: un virus présent dans les selles a guéri les patients en attaquant les bactéries qui ont causé leur maladie. Voyant les phages s’étendre dans la boîte de Petri et détruire toute la culture bactérienne, il en déduit également que le virus se reproduit tout en tuant les bactéries. Félix d’Hérelle est aussitôt persuadé d’avoir trouvé un remède contre la dysenterie – et un type de microbe qui pourrait guérir d’autres maladies infectieuses. Ses déductions marquent un tournant dans la guerre de l’humanité contre les infections bactériennes.
Félix d’Hérelle ne sait presque rien de la biologie des bactériophages; les gènes viennent tout juste de recevoir un nom, et la biologie moléculaire n’est pas née. Son but à lui, c’est de soigner, et sa démarche est pragmatique. Quand plusieurs jeunes dysentériques guérissent après un traitement bactériophagique, il ne cherche pas à prouver hors de tout doute que ces guérisons sont dues aux phages. Il y voit plutôt une justification de sa méthode et en devient le flamboyant promoteur.
Le succès du début
Après la publication de ses résultats, sa technique se popularise rapidement, surtout dans les pays où des maladies infectieuses comme la dysenterie, le choléra et la fièvre typhoïde sont endémiques.
Félix d’Hérelle est vite considéré comme un pionnier. En 1925, il reçoit la médaille Leeuwenhoek de microbiologie, prix décerné une fois tous les 10 à 12 ans. Trois ans plus tard, cet ardent socialiste autorise la commercialisation de ses remèdes les plus efficaces. En 1930, des préparations commerciales de phages se vendent partout en Europe de l’Ouest et en Amérique du Nord. Félix d’Hérelle aide aussi un ancien étudiant, George Eliava, à fonder un institut de microbiologie en Géorgie (alors une république de l’Union soviétique). Utilisant les traitements élaborés par Félix d’Hérelle, le personnel de l’Institut Eliava acquiert rapidement de l’expertise en phagothérapie. Il s’en sert encore aujourd’hui.
Hélas, le succès de la technique va entraîner sa chute. Le nombre de patients apparemment guéris par phagothérapie est si grand qu’on ne prend pas la peine d’étudier les causes biologiques et chimiques du processus; du coup, certains échecs deviennent inexplicables. Et faute d’une réglementation solide, les produits commerciaux contiennent souvent des doses insuffisantes, voire nulles, de phages. Des accusations de charlatanisme font douter du principe lui-même.
S’ajoutant à l’absence d’essais cliniques sérieux et de preuves tangibles de l’efficacité des phages, les présumées sympathies communistes de Félix d’Hérelle refroidissent les ardeurs. La popularisation de la pénicilline et d’autres antibiotiques après la Seconde Guerre mondiale sonne le glas de la phagothérapie partout sauf en France, en Pologne et en Union soviétique. Candidat des douzaines de fois à un prix Nobel, D’Hérelle n’a droit aujourd’hui qu’à une note de bas de page dans l’histoire de la bactériologie au XXe siècle.
Abandonnez dès maintenant ces habitudes qui transmettent le plus de microbes!
Traitement controversé
Aujourd’hui, ce traitement controversé retrouve lentement une place au Canada en raison, entre autres, d’un pénible accident. En 1996, un bassiste torontois appelé Alfred Gertler s’est fait une si mauvaise fracture à la cheville que les os lui perçaient la peau. Quand on a cassé son plâtre, ils s’étaient ressoudés, mais étaient également gravement infectés. Cette infection est devenue si profonde qu’aucun antibiotique ne pouvait plus l’atteindre, laissant une plaie ouverte qui refusait de guérir. En dépit de tous leurs efforts, les médecins n’avaient qu’une solution à proposer pour soulager leur patient: l’amputation.
«On me disait que c’était sans espoir, mais je me suis entêté», raconte le musicien. Au début de 2000, il tombe sur un article du New York Times intitulé «Une solution de rechange stalinienne aux antibiotiques», qui décrit la phagothérapie pratiquée en Géorgie. Alfred y trouve la mention d’une rencontre internationale sur les phages dont l’édition suivante aura lieu en juin, à Montréal. Il rassemble des fonds pour s’y rendre et s’inscrit. Il est le seul participant sans diplôme universitaire.
Il y rencontre un chercheur américain qui l’adjure d’aller en Géorgie. Deux autres, l’un de l’Institut Eliava, l’autre d’une entreprise israélienne de biotechnologie, offrent de lui trouver des phages. Alfred Gertler a des doutes, mais se rend quand même aux toilettes pour prélever des échantillons de son infection que les deux scientifiques rapportent chez eux afin de les comparer aux phages de leurs collections.
Ils réussissent à faire l’appariement: le chercheur de l’Institut Eliava invite le bassiste à se faire traiter en Géorgie, l’Israélien lui envoie sa solution bactériophage.
Sachant que seul un médecin qualifié peut traiter la plaie béante de son pied, Alfred envoie à Santé Canada une demande de soins compassionnels qui est refusée au motif qu’il n’est pas mourant. Il en est réduit à faire en boitant la tournée des cabinets médicaux avec la solution et des pièces justificatives.
Mais les médecins ont peur. Un an plus tôt, à Toronto, une femme a attrapé une infection antibiorésistante à l’hôpital et a été traitée en secret par phagothérapie.
L’infection s’est résorbée, mais elle est morte d’autres complications. Les médecins impliqués risquent d’être sanctionnés par leur ordre et de perdre leur permis d’exercer pour avoir utilisé un médicament non homologué.
C’est ainsi qu’Alfred Gertler est devenu le premier Nord-Américain à s’envoler pour la Géorgie afin de suivre une phagothérapie. Les médecins de l’Institut Eliava ont traité son pied avec une solution très semblable au mélange que Félix d’Hérelle avait remis à l’institut dans les années 1930, contrôlé et modifié tous les six mois selon ses instructions. Un an après sa première lecture sur les phages, Alfred était en gros guéri. «Je suis debout, je n’ai pas mal, je suis en bonne santé, dit-il. On m’a guéri de quelque chose qui était officiellement incurable.»
Le Canada en queue de peloton
Le Canada pourrait s’inspirer des quelques pays qui se sont mis à la page. En 2018, la Belgique est devenue le premier pays en Europe de l’Ouest à autoriser officiellement la phagothérapie sans exiger de contrôle poussé par essais cliniques: les pharmaciens peuvent y vendre des phages sur ordonnance et autorisation d’un médecin. Certains scientifiques pensent que la démarche belge fonctionnerait au Canada si le pays disposait d’un système centralisé de fabrication et de contrôle des phages.
L’opinion varie sur les raisons du retard canadien. L’épidémiologiste d’origine torontoise Steffanie Strathdee a fondé IPATH, une association américaine à but non lucratif vouée à l’application thérapeutique des phages, après avoir persuadé des médecins de traiter son mari par phagothérapie, lui sauvant ainsi la vie. Dans une tribune publiée en mars 2019 par le Globe and Mail, elle a écrit: «Le Canada devrait être à la tête, non à la queue du peloton, de la prévention et du traitement de la résistance aux antimicrobiens, et devrait développer la recherche et des programmes pour la combattre.»
Steffanie Strathdee soutient que le manque de fonds pour la recherche sur la phagothérapie tient au fait que le Canada n’a pas encore compris à quel point elle est devenue nécessaire. «Si les scientifiques ne sont pas conscients de l’ampleur du problème, le public l’ignorera aussi, dit-elle. Et si le public ne sait rien, il n’y aura pas de pressions en faveur de la recherche.»
La réglementation est un autre obstacle de taille. Des médecins et des chercheurs ont demandé à la FDA américaine et à Santé Canada de modifier leurs exigences en matière d’essais cliniques pour tenir compte des particularités de la phagothérapie humaine. Un essai clinique standard comporte quatre phases et peut impliquer des centaines voire des milliers de sujets traités et de témoins. Contrairement aux antibiotiques, le phage et la bactérie hôte ont tendance à muter pendant le traitement, ce qui rend chaque cas unique. Un essai clinique standard requiert que l’application soit identique d’un patient à l’autre, mais c’est à peu près impossible s’il faut administrer des phages à un grand nombre de personnes.
Faites attention à ces symptômes pouvant révéler une maladie grave.
Des phages génétiquement modifiés
Malgré tous ces obstacles, deux percées méthodologiques ont récemment contribué à sauver la vie d’une jeune fille de 15 ans souffrant de fibrose kystique au Royaume-Uni. La première est le Graal de la discipline: les phages génétiquement modifiés. Deux d’entre eux ont été administrés avec succès à la patiente. L’autre nouveauté dans ce cas-là, c’est la participation du public. Le troisième phage employé pour traiter la jeune fille a été découvert en 2010 dans la terre, autour d’une aubergine pourrie, par une étudiante de premier cycle universitaire en Afrique du Sud. Elle a fait cette trouvaille dans le cadre d’un projet original de l’université de Pittsburgh qui encourage les étudiants que cela intéresse à dénicher des phages et à caractériser leurs propriétés. Jonathan Dennis et d’autres chercheurs canadiens ont proposé un programme semblable, Phage Canada, trois fois ces dernières années, mais leurs demandes de subvention ont toutes été refusées.
Ce sont peut-être bien les sinistres perspectives de l’inaction qui finiront par faire bouger les autorités. Selon le plus récent rapport des Nations Unies sur la résistance aux antimicrobiens, un effort sans précédent de toutes les nations est requis pour éviter le désastre. Tous les jours, les infections bactériennes tuent des milliers de malades dans le monde entier. Jonathan Dennis croit que les superbactéries sont la menace la plus urgente de toutes. «Les changements climatiques sont terrifiants et tout à fait réels, dit-il, mais bien avant que nous y succombions, les bactéries multirésistantes nous auront décimés.»
Le microbiologiste ne baisse pas les bras. La Covid-19 a mis en veilleuse le groupe de travail sur la phagothérapie qu’il avait constitué avec plusieurs spécialistes des greffes de poumon, et le toujours aléatoire financement de la recherche est au point mort, mais il continue à apparier des phages et des superbactéries, prêt à sauver une vie quand on fera appel à lui.
Un plaidoyé pour la phagothérapie
Jeff Summerhayes n’est pas candidat pour l’instant. Il y a deux ans, passant outre au plaidoyer de sa sœur en faveur de la phagothérapie, ses médecins lui ont administré un antibiotique expérimental. Pour l’instant, il va bien. Ses médecins ne savent pas si la bactérie a finalement été exterminée ou si elle se cache quelque part dans son organisme. Mais quelle que soit l’issue de son combat contre B. cenocepacia, Jeff ne doute pas de la valeur de son exemple et juge essentiel que plus de patients aient accès aux phages. «Si, en parlant de mon cas, je pouvais aider quelqu’un à obtenir une phagothérapie qui lui sauve la vie, ce serait vraiment formidable.»
Découvrez le témoignage de cette femme dont la vie a été sauvée par un traitement expérimental.
©2019, Mark Czarnecki. Extrait de «Phage crusade», Maisonneuve (21 janvier 2020), Maisonneuve.org
